RONOVA海藻酸鈉

PRONOVA™海藻酸鈉產(chǎn)品組屬于專為生物醫(yī)學(xué)和制藥應(yīng)用開發(fā)的高度純化和特征明確的海藻酸鹽家族。
海藻酸鹽是通用的生物聚合物之一。它在包括骨再生和組織膨化在內(nèi)的一系列藥物和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中處于商業(yè)用途或處于先進(jìn)的臨床評(píng)估中。海藻酸鹽的凝膠，糊劑，纖維和固體結(jié)構(gòu)正在評(píng)估中，可用于多種組織工程應(yīng)用。著名的技術(shù)是將活細(xì)胞固定在藻酸鹽凝膠中。目前正在開發(fā)這種生物反應(yīng)器系統(tǒng)以治療多種疾病。

化學(xué)

novamatrix海藻酸鹽是一種線性共聚物，其均聚物嵌段分別為（1 → 4）連接的bD-甘露糖醛酸酯（M）及其C-5差向異構(gòu)體? -L-古洛糖酸酯（G）殘基，它們以不同的順序或嵌段共價(jià)連接在一起。

單體可以出現(xiàn)在連續(xù)的G殘基（G嵌段），連續(xù)的M殘基（M嵌段），交替的M和G殘基（MG嵌段）或隨機(jī)組織的嵌段的均聚物嵌段中[1-4]。每種塊類型的相對(duì)量隨藻酸鹽的來源而變化。

膠凝

與大多數(shù)其他多糖凝膠相反，藻酸鹽凝膠可以在恒定溫度下顯影并凝固。這種*的性能在涉及易碎材料（如細(xì)胞或組織）對(duì)高溫耐受性較低的應(yīng)用中特別有用。

海藻酸鹽凝膠會(huì)在二價(jià)陽(yáng)離子（例如Ca2 +，Ba2 +或Sr2 +）的大量出現(xiàn)時(shí)立即形成，酸性凝膠也可能在低pH下形成。當(dāng)二價(jià)陽(yáng)離子參與聚合物鏈中古洛糖醛酸嵌段（G嵌段）之間的鏈間離子鍵合時(shí)，就會(huì)發(fā)生膠凝，從而形成三維網(wǎng)絡(luò)。G嵌段之間的這種結(jié)合區(qū)通常被稱為“卵盒”，因此具有高含量G嵌段的藻酸鹽會(huì)誘導(dǎo)更強(qiáng)的凝膠。由富含M的藻酸鹽制成的凝膠更柔軟，更易碎，并且孔隙率也較低。這是由于聚合物鏈之間的結(jié)合強(qiáng)度較低，以及分子的柔性較高。

膠凝過程高度依賴于膠凝離子向聚合物網(wǎng)絡(luò)中的擴(kuò)散，基本上有兩種主要的制備藻酸鹽凝膠的經(jīng)典方法：透析/擴(kuò)散法和內(nèi)部膠凝法。（NovaMatrix®自膠凝技術(shù)提供了令人興奮的替代方法。）

在透析/擴(kuò)散方法（擴(kuò)散設(shè)置）中，允許膠凝離子擴(kuò)散到藻酸鹽溶液中。該方法是生物技術(shù)中常用于將活細(xì)胞固定在藻酸鹽凝膠中的方法。

海藻酸鹽溶液也可以通過內(nèi)部凝膠化方法/內(nèi)部設(shè)置，即原位凝膠化來固化。在這里，溶解度有限的鈣鹽或復(fù)合的Ca2 +離子與藻酸鹽溶液混合，藻酸溶液會(huì)向其中釋放鈣離子，通常是通過使用緩慢作用的酸（例如D- 葡萄糖酸-α-內(nèi)酯（GDL））生成酸性pH ）。如果目的是創(chuàng)建均勻的，非協(xié)同作用的藻酸鹽大凝膠以填充給定容器的空間，則選擇此方法。內(nèi)部和擴(kuò)散設(shè)定之間的主要區(qū)別是膠凝動(dòng)力學(xué)。因此，凝膠網(wǎng)絡(luò)也將不同。

質(zhì)量

NovaMatrix®在我們位于挪威的工廠生產(chǎn)PRONOVA™鈉。我們按照GMP準(zhǔn)則和ISO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行運(yùn)營(yíng)；ISO 9001：2015和ISO 13485：2016。此外，NovaMatrix還擁有由挪威醫(yī)學(xué)局（NOMA）頒發(fā)的API制造許可證。

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NovaMatrix®生產(chǎn)并提供用于制藥，生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)行業(yè)的，特征明確且有據(jù)可查的超純，生物相容性和生物可吸收性生物聚合物。這些可能包括但不限于諸如藥物輸送，組織工程，細(xì)胞封裝和醫(yī)療設(shè)備之類的應(yīng)用。對(duì)于我們的超純?cè)逅徕c和透明質(zhì)酸鈉，我們與美國(guó)FDA維護(hù)藥物主文件。

NovaMatrix®產(chǎn)品旨在用于需要由我們的制造，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證提供高質(zhì)量和一致質(zhì)量的應(yīng)用中。

NovaMatrix®在我們位于挪威的工廠中生產(chǎn)PRONOVA™海藻酸鈉。我們按照GMP準(zhǔn)則運(yùn)作；ICH Q7，ICH Q1，ICH Q2和ISO標(biāo)準(zhǔn)；ISO 9001：2008和ISO 13485：2003。此外，NovaMatrix還擁有由挪威醫(yī)學(xué)局（NOMA）頒發(fā)的API制造許可證。

安全與毒理學(xué)

超純PRONOVA™海藻酸鈉產(chǎn)品的安全性和毒理學(xué)特征在提交給美國(guó)FDA的Drug Master File中有描述。下表旨在總結(jié)所進(jìn)行的一些研究以及從中得出的結(jié)論。

• 海藻酸鈉對(duì)體外培養(yǎng)的V-79和3T3細(xì)胞存活的影響
• 腹膜內(nèi)途徑的單劑量毒性研究
• 靜脈途徑單劑量毒性研究
• poly-M的藥代動(dòng)力學(xué)

報(bào)告編號(hào)：ALG-95-001

• 動(dòng)物種類：體外細(xì)胞培養(yǎng)3T3小鼠成纖維細(xì)胞V79中國(guó)倉(cāng)鼠
• 海藻酸鹽產(chǎn)品：PRONOVA™UP LVG（132 mPas）– PRONOVA™UP MVG（230 mPas）
• 濃度：0-1毫克/毫升
• 結(jié)論：對(duì)細(xì)胞存活和集落形成能力幾乎沒有影響。

藻酸鹽產(chǎn)品保質(zhì)期

NovaMatrix®根據(jù)ICH指南對(duì)我們所有產(chǎn)品系列進(jìn)行穩(wěn)定性研究。對(duì)于藻酸鈉，監(jiān)測(cè)的參數(shù)為粉末外觀，干物質(zhì)含量，特性粘度，表觀粘度，pH，摩爾質(zhì)量，化學(xué)組成，灰分含量，內(nèi)毒素和微生物純度。

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對(duì)于藻酸鹽的大多數(shù)應(yīng)用而言，摩爾質(zhì)量（分子量）是確定該特定應(yīng)用的藻酸鹽功能性的重要參數(shù)。海藻酸鹽的水溶液是粘稠的，觀察到的溶液粘度取決于摩爾質(zhì)量，海藻酸鹽的濃度，溫度以及制劑中鹽和其他化合物的存在可能性。粘度測(cè)量值通常用作聚合物摩爾質(zhì)量變化的簡(jiǎn)單可測(cè)量參數(shù)，因此可以用作穩(wěn)定性指示參數(shù)。

圖1：PRONOVA™UP LVG儲(chǔ)存60個(gè)月時(shí)觀察到的表觀粘度值。

由于多種機(jī)理，藻酸鹽的解聚將在溶液和固態(tài)下發(fā)生。Smidsrød等人（1963）觀察到，氧氣的存在會(huì)影響溶液中未純化藻酸鹽的穩(wěn)定性，這是由于酚類還原性物質(zhì)的存在導(dǎo)致了氧化還原性自由基解聚（ORD）。另一方面，Holme等。（2003； 2008）表明，固態(tài)和溶液中純化的藻酸鹽主要通過酸催化的水解和堿催化的機(jī)理解聚。在5至8的pH范圍內(nèi)觀察到高的穩(wěn)定性。溫度升高將提高上述所有機(jī)理的解聚速率（Holme et al。2003; 2008）。體內(nèi)缺乏關(guān)于藻酸鹽解聚動(dòng)力學(xué)和機(jī)理的數(shù)據(jù)。沒有對(duì)藻酸鹽有活性的哺乳動(dòng)物酶，但是，即使在哺乳動(dòng)物中，也必須期待發(fā)生如上所述的隨機(jī)解聚機(jī)理。該文件報(bào)告了PRONOVA™UP海藻酸鈉粉末的穩(wěn)定性，保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件。

NovaMatrix®根據(jù)ICH指南對(duì)我們所有產(chǎn)品系列進(jìn)行穩(wěn)定性研究。對(duì)于藻酸鈉，監(jiān)測(cè)的參數(shù)為粉末外觀，干物質(zhì)含量，特性粘度，表觀粘度，pH，摩爾質(zhì)量，化學(xué)組成，灰分含量，內(nèi)毒素和微生物純度。

已經(jīng)觀察到表觀粘度，特性粘度和摩爾質(zhì)量都是解聚的指示性測(cè)量，在某些儲(chǔ)存條件下，它們隨時(shí)間變化很大。圖1顯示了在PRONOVA™UP LVG上進(jìn)行的穩(wěn)定性研究（低粘度，高G）下的表觀粘度（在20％的海藻酸鈉溶液中于20％時(shí)使用Brookfield粘度計(jì)在20 rpm下測(cè)量）的示例數(shù)據(jù)。海藻酸鈉）。在2-8°C /環(huán)境相對(duì)濕度（RH）或-18°C下保存5年后，表觀粘度沒有明顯變化。對(duì)于在25°C / 60％RH的存儲(chǔ)，表觀粘度在5年后顯示出約20％的降低，而在40°C / 75％RH的表觀粘度則降低了約20％。12個(gè)月后占40％。

基于穩(wěn)定性研究，NovaMatrix建議將所有PRONOVA™UP海藻酸鈉冷藏（2-8°C）。我們將PRONOVA™UP VLVG / LVG / LVM / MVG標(biāo)記為在冷藏條件下保質(zhì)期為5年。PRONOVA™UP VLVM和MVM的保質(zhì)期為3年。所有PRONOVA™UP海藻酸鈉均在密閉的聚乙烯容器中運(yùn)輸。在儲(chǔ)存期間，容器的蓋子應(yīng)保持關(guān)閉狀態(tài)。

我們的穩(wěn)定性程序表明，PRONOVA™UP海藻酸鈉可以在室溫（25°C / 60％RH）下保存6-9個(gè)月，而不會(huì)明顯降低表觀粘度。因此，由于運(yùn)輸和運(yùn)輸時(shí)間通常只需幾天，因此我們不認(rèn)為必須將產(chǎn)品冷/熱運(yùn)輸給客戶。

關(guān)于表觀粘度的PRONOVA™UP規(guī)范旨在廣泛適用于各種應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

• Smidsrød，O.，Haug，A.和Larsen，B.“在還原化合物存在下藻酸鹽的降解”，Acta。化學(xué) 已掃描。17（1963），p2628-2637。
• Holme，HK，K. Lindmo，K.，Kristiansen，A.和Smidsrød，O.“固態(tài)藻酸鹽的熱解聚”，碳水化合物。Polym。54（2003），p431-438。
• Holme，HK，Davidsen，L.，Kristiansen，A。和Smidsrød，O。“藻酸鹽和殼聚糖在水溶液中解聚的動(dòng)力學(xué)和機(jī)理”，碳水化合物。Polym。，手稿印刷中（2008年）。
• （例如https://www.novamatrix.biz/Portals/novamatrix/Content/Docs/Technology/PIB-Alginate%20Stability%20093009.pdf）

應(yīng)用實(shí)例

• 防粘連
• 用于細(xì)胞/組織冷凍保存的添加劑
• 密封膠
• 藥物輸送
• 3D打印
• 3D細(xì)胞培養(yǎng)
• 水凝膠，細(xì)胞外基質(zhì)支架
• 內(nèi)傷口愈合

PRONOVA超純?cè)逅猁}

產(chǎn)品

粘度[mPa * s]

大約 分子量[kDa]

毛/毛比

內(nèi)毒素[EU / g]

總生存量[cfu / g]

PRONOVA升級(jí)VLVM

<20

<75

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP LVM

20-200

75-200

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP MVM

> 200

> 200

≤1

≤100

≤100

PRONOVA UP VLVG

<20

<75

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA UP LVG

20-200

75-200

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA UP MVG

> 200

> 200

≥1.5

≤100

≤100

PRONOVA無菌藻酸鹽-PRONOVA UP

產(chǎn)品

粘度[mPa * s]

大約 分子量[kDa]

毛/毛比

內(nèi)毒素[EU / g]

總生存量[cfu / g]

寶華SLM 20

20-99

75-150

≤1

≤100

不育

PRONOVA SLM 100

100-300

150-250

≤1

≤100

不育

PRONOVA SLG 20

20-99

75-150

≥1.5

≤100

不育

PRONOVA SLG 100

100-300

150-250

≥1.5

≤100

不育